RETGENTX

Le malattie ereditarie della retina sono causa di cecità in più di 200.000 persone in Europa. La maggior parte di queste malattie sono dovute a mutazioni di geni espressi nei fotorecettori della retina.

E' stato recentemente dimostrata la sicurezza e l'efficacia della terapia genica per il trattamento delle malattie retiniche ereditarie in pazienti con amaurosi congenita di Leber (ACL).

Uno dei principali limiti per estendere questo successo clinico alle altre patologie della retina è il fatto che molte di queste sono causate da mutazioni di geni codificati da grandi sequenze che superano la capacità di carico del vettore finora più efficace per il trasferimento dei fotorecettori, il virus adeno-associato (VAA). Al contrario, vettori generalmente utilizzati per il trasporto dei geni di grandi dimensioni come i lentivirus (LV) o i vettori adenovirali di elevata capacità (HC-Ad) hanno scarso tropismo per i fotorecettori.

Questo progetto mira a superare i limiti di trasporto dei geni di grandi dimensioni nella retina.

RETGENTX propone due strade per farlo: o tramite l'espansione della capacità di carico dei virus adeno-associati o attraverso l'identificazione/modificazione dei vettori lentivirali e adenovirali  di elevata capacità insieme a una migliorata capacità di trasduzione dei fotorecettori.

Abbiamo in programma di espandere la capacità di carico del virus adeno-associato producendo vettori da singoli plasmidi contenenti geni di grandi dimensioni o generando 2 vettori separati ognuno contenente metà del gene di grandi dimensioni che verrà poi ricostituito nel nucleo delle cellule bersaglio. In parallelo, sarà testata la capacità di trasdurre fotorecettori di una serie di pseudotipi di lentivirus e di alcuni sierotipi di elevata capacità. In alternativa,  si propone di modificare il caspide dei vettori di elevata capacità o il pericaspide dei lentivirus per mezzo di epitopi identificati mediante la tecnica setacciamento in vivo. Confronteremo l'efficienza delle tre piattaforme di vettori nella trasduzione di fotorecettori murini e porcini. La piattaforma che dara' l'efficienza di trasduzione di fotorecettori piu' elevata verra' in seguito usata per correggere il fenotipo retinico presente nei modelli murini che replicano le comuni degenerazioni retiniche ereditarie gravi causate da mutazioni di geni di grosse dimensioni.

Superare la sfida del trasferimento genico di grandi dimensioni consentirà di curare malattie, attualmente incurabili, legate al malfunzionamento dei fotorecettori fornendo al contempo importanti strumenti terapeutici per le malattie di tessuti diversi da quelli della retina.